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Si el indicador integral del nivel de metabolismo de los carbohidratos en el cuerpo de un animal es la concentración de glucosa en la sangre, entonces la concentración de NEFA sirve como un indicador análogo de la intensidad del metabolismo de las grasas. En reposo, tiene un promedio de 500-600 μmol / 100 ml de plasma. Este parámetro depende de la relación entre las tasas de lipólisis y liposíntesis en el tejido adiposo y el hígado, por un lado, y el consumo de ácidos grasos libres como fuente de energía en los músculos y otros tejidos, por el otro.
Los carbohidratos se utilizan y movilizan en el cuerpo de manera más fácil y uniforme que los triglicéridos. Por tanto, el nivel de glucosa en sangre es más estable que la concentración de NEFA. Si la concentración de glucosa en sangre fluctúa ± 30%, entonces la concentración de ácidos grasos libres en algunas situaciones (ayuno, carga muscular intensa, estrés severo) puede aumentar hasta en un 500% (Newsholm, Start, 1973).
Un aumento tan significativo en el nivel de NEFA en la sangre se explica por el hecho de que las tasas de reacciones de lipólisis superan considerablemente las tasas de reacciones para la utilización de NEFA. Y aunque los NEFA se utilizan en algunos tejidos más lentamente que la glucosa u otros monosacáridos, están fácilmente disponibles para la oxidación en los tejidos funcionales y, por lo tanto, en varias situaciones fisiológicas son las fuentes de energía más importantes e incluso primarias para muchos tipos de células, en particular músculos esqueléticos, con falta de glucosa.
En el miocardio, los NEZhK son los principales productos combustibles en cualquier condición. A diferencia de los monosacáridos, la tasa de consumo de ácidos grasos en todos los tejidos depende de su concentración en la sangre y no depende de la permeabilidad de las membranas celulares a ellos (Eaton y Steinberg, 1961).
Los reguladores de la lipólisis y la liposíntesis son principalmente las mismas hormonas que participan en la regulación del metabolismo de los carbohidratos. En este caso, las hormonas que estimulan la hiperglucemia también son hiperlipidémicas, mientras que la insulina, que tiene un efecto hipoglucemiante, previene el desarrollo de hiperlipacidemia. Además, la ACTH, la lipotropina y la MSH, que tienen un efecto hiperlipidémico, participan en la regulación del metabolismo de las grasas en los vertebrados (Fig. 99).
Arroz. 99. Regulación multiormonal de la lipólisis y liposíntesis:
La insulina es el único estimulador hormonal de la lipogénesis e inhibidor de la lipólisis. La estimulación de la liposíntesis por una hormona en el tejido adiposo, así como en el hígado, ocurre debido a una mayor absorción y utilización de glucosa (ver arriba). La inhibición de la lipólisis se produce, aparentemente, como resultado de la activación de la cAMP fosfodiesterasa por la insulina, una disminución en la concentración de nucleótidos cíclicos, una disminución en la tasa de fosforilación de la lipasa de baja actividad y una disminución en la concentración del activo. forma de la enzima lipasa a (Corbin et al., 1970). Además, la inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo bajo la acción de la insulina se produce debido a la inhibición de la hidrólisis de los triglicéridos por los productos de la glucólisis potenciados por la hormona.
Glucagón, adrenalina, STH (también CSM en fetos), glucocorticoides, ACTH y hormonas relacionadas: estimuladores de la lipólisis en el tejido adiposo y el hígado. El glucagón y la adrenalina realizan sus efectos hiperlipidémicos activando la adenilato ciclasa y mejorando la formación de cAMP, que, con la ayuda de la PC dependiente de cAMP, aumenta la conversión de lipasa en lipasa a activada (Royison et al., 1971). Aparentemente, ACTH, lipotropina y MSH, STH (o su fragmento lipolítico) y glucocorticoides actúan de manera similar, y CSM también aumentan la lipólisis, probablemente estimulando la síntesis de enzimas proteicas a nivel de transcripción y traducción (Fain y Sinerstein, 1970).
El período latente de un aumento en el nivel de NEFA en la sangre bajo la influencia del glucagón y la adrenalina es de 10 a 20 minutos, bajo la influencia de STH y corticosteroides: 1 hora o más. Cabe recordar que la ACTH tiene un efecto complejo sobre el metabolismo de los lípidos. Actúa sobre el tejido adiposo directamente y mediante la estimulación de la producción de glucocorticoides por parte de la corteza suprarrenal, siendo, además, una prohormona de la a-MSH y un tractor que estimula la secreción de insulina (Beloff-Chain et al., 1976). T3 y T4 también tienen efecto lipolítico.
La estimulación hormonal de la lipólisis en el tejido adiposo y el hígado en condiciones de ayuno o estrés y la consiguiente hiperlipacidemia no solo conduce a un aumento de la oxidación de NEFA, sino también a la inhibición de la utilización de carbohidratos en los músculos y, posiblemente, en otros tejidos. Por tanto, la glucosa se "conserva" para el cerebro, que utiliza preferentemente carbohidratos en lugar de ácidos grasos. Además, la estimulación significativa de la lipólisis en el tejido adiposo por las hormonas aumenta la formación de cuerpos cetónicos a partir de ácidos grasos en el hígado. Estos últimos, y sobre todo los ácidos acetoacético e hidroxibutírico, pueden servir como sustratos respiratorios en el cerebro (Hawkins et al., 1971).
Otro indicador integral del metabolismo de los lípidos son las lipoproteínas (LP) de varias densidades, que transportan el colesterol y otros lípidos desde el hígado a otros tejidos y viceversa (Brown, Goldstein, 1977-1985). Los fármacos de baja densidad son aterogénicos (causan aterosclerosis), los fármacos de alta densidad son antiaterogénicos. La biosíntesis del colesterol en el hígado y el metabolismo de varios fármacos están regulados por T3, glucocorticoides y hormonas sexuales. Al mismo tiempo, la T3 y los estrógenos previenen el desarrollo de aterosclerosis vascular.
El papel adaptativo de las hormonas que regulan el metabolismo intersticial y breve información sobre su patología endocrina.
El nivel de secreción de un complejo de hormonas que regulan el metabolismo de los carbohidratos y las grasas depende de las necesidades de recursos energéticos del cuerpo. Durante el ayuno, el estrés muscular y nervioso, así como otras formas de estrés, cuando aumenta la necesidad del uso de carbohidratos y grasas, un cuerpo sano aumenta la tasa de secreción de esas hormonas que aumentan la movilización y redistribución de formas de reserva de nutrientes. y provocan hiperglucemia e hiperlipacidemia (fig. 100).
Al mismo tiempo, se inhibe la secreción de insulina (Hussei, 1963; Foa, 1964, 1972). Por el contrario, la ingesta de alimentos estimula principalmente la secreción de insulina, que promueve la síntesis de glucógeno en el hígado y los músculos, los triglicéridos en el tejido adiposo y el hígado y las proteínas en varios tejidos.
Fig. 100. La participación de las hormonas en la regulación y autorregulación del metabolismo intersticial de carbohidratos y lípidos:
las flechas continuas indican estimulación, las flechas intermitentes indican inhibición
Las señales que estimulan la secreción de insulina son un aumento en las concentraciones de glucosa, ácidos grasos y aminoácidos absorbidos en la sangre, así como un aumento en la secreción de hormonas del tracto gastrointestinal: secretina y pancreozima. En este caso, se inhibe la secreción de hormonas "movilización". Sin embargo, STH, incluso en pequeñas concentraciones en la sangre en las etapas de ingesta de alimentos, promueve el flujo de glucosa y aminoácidos hacia el tejido muscular y adiposo, y de adrenalina hacia el tejido muscular. Al mismo tiempo, las bajas concentraciones de insulina durante el ayuno y el estrés, estimulan la entrada de glucosa en los músculos, aliviando así los efectos de las hormonas hiperglucémicas en el tejido muscular.
Una de las principales señales que modulan la secreción de insulina, glucagón, adrenalina y otras hormonas implicadas en la autorregulación adaptativa del metabolismo intersticial de los carbohidratos es, como ya se ha señalado, el nivel de glucosa en sangre.
Un aumento en la concentración de glucosa en sangre estimula la secreción de insulina a través de un mecanismo de retroalimentación e inhibe la secreción de glucagón y otras hormonas hiperglucémicas (Foa, 1964, 1972; Randle y Hales, 1972). Se ha demostrado que los efectos de la glucosa sobre la actividad secretora de las células α y β del páncreas, así como las células cromafines, son en gran parte el resultado de la interacción directa de la hexosa con receptores específicos de las membranas de las células glandulares.
Al mismo tiempo, los efectos de la glucosa sobre la secreción de otras hormonas se realizan a nivel del hipotálamo y / o las regiones suprayacentes del cerebro. De manera similar a la glucosa, los ácidos grasos parecen poder actuar sobre el páncreas y la médula suprarrenal, pero no sobre el cerebro, proporcionando autorregulación del metabolismo de las grasas. Junto con los factores de autorregulación de la secreción de las hormonas anteriores, estas últimas pueden verse influenciadas por muchos agentes de estrés internos y externos.
Una enfermedad endocrina grave, la diabetes mellitus, se asocia con profundos trastornos del metabolismo de los carbohidratos y las grasas en los seres humanos. Una de las complicaciones naturales de la diabetes es la derrota de los vasos pequeños y grandes, lo que crea las condiciones previas para el desarrollo de aterosclerosis y otros trastornos vasculares en los pacientes. Por tanto, la diabetes contribuye a la reposición del número de personas que padecen enfermedades cardiovasculares.
Se asumió que el desarrollo de diabetes mellitus se asocia principalmente con una deficiencia absoluta de insulina. Actualmente, se cree que la patogenia de la diabetes se basa en una violación combinada de la acción reguladora de la insulina y, posiblemente, una serie de otras hormonas en el tejido, como resultado de lo cual se produce una deficiencia absoluta o relativa de insulina en el cuerpo. , combinado con un exceso absoluto o relativo de glucagón u otras hormonas "diabetógenas" (Unther, 1975).
Un desequilibrio en la acción de las hormonas conduce, respectivamente, al desarrollo de hiperglucemia persistente (concentración de azúcar en sangre superior a 130 mg%), glucosuria y poliuria. Los dos últimos síntomas dieron nombre a la enfermedad: diabetes mellitus o diabetes mellitus. En condiciones de carga de carbohidratos (prueba de tolerancia a la glucosa), la curva glucémica en los pacientes cambia: después de tomar 50 g de glucosa en el interior, la hiperglucemia en los pacientes en comparación con la norma se extiende en el tiempo y alcanza valores grandes.
Junto con una violación de la utilización y el almacenamiento de carbohidratos en la diabetes, existen trastornos correspondientes del metabolismo de las grasas: aumento de la lipólisis, inhibición de la lipogénesis, aumento del contenido de NEFA en la sangre, aumento de su oxidación en el hígado y la acumulación de cuerpos cetónicos. El aumento de la formación de cuerpos cetónicos (cetosis) conduce a una disminución del pH sanguíneo: acidosis, que desempeña un papel importante en el desarrollo de la enfermedad (Renold et al., 1961).
La cetoacidosis probablemente juega un papel destacado en el desarrollo de lesiones vasculares (micro y macroangiopatías). Además, la cetoacidosis es la raíz de una de las complicaciones más graves de la diabetes: el coma diabético. Con un contenido de azúcar en sangre muy alto (800-1200 mg%), puede desarrollarse otro tipo de coma. Ocurre debido a una pérdida significativa de agua con la orina y un aumento de la presión osmótica de la sangre manteniendo su pH normal (coma hiperosmolar).
Como resultado de varios trastornos a largo plazo del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas, acompañados de alteraciones en el equilibrio agua-sal, los pacientes desarrollan una variedad de micro y macroangiopatías que causan enfermedades de la retina (retinopatía), riñón (nefropatía). ), sistema nervioso (neuropatía), úlceras tróficas en la piel, aterosclerosis general, trastornos mentales.
Se ha establecido que la diabetes mellitus es una enfermedad polipatogenética. Inicialmente, puede deberse a: insuficiencia primaria de secreción de insulina e hipersecreción de hormonas diabetogénicas (formas de diabetes sensibles a la insulina o juveniles); sensibilidad muy reducida de los tejidos diana a la insulina (formas resistentes a la insulina o "diabetes de los ancianos, obesos"). En la patogénesis de la primera forma de la enfermedad, que representa el 15-20% de los pacientes diabéticos, un factor hereditario y la formación de autoanticuerpos contra las proteínas del aparato de los islotes pueden desempeñar un papel determinado. En el desarrollo de la segunda forma de la enfermedad (más del 80% de las personas con diabetes), la ingesta excesiva de carbohidratos, la obesidad y un estilo de vida inmóvil son esenciales.
Para compensar la diabetes mellitus, se utilizan varias preparaciones de insulina como terapia de reemplazo; Dieta baja en carbohidratos (a veces baja en grasas) y medicamentos sintéticos hipoglucemiantes: sulfonilurea y biguanida. En consecuencia, la insulina es eficaz sólo en las formas de la enfermedad sensibles a la insulina. Además, se está intentando crear un "páncreas artificial", un aparato electrónico-mecánico compacto cargado con insulina y glucagón que, cuando se conecta al torrente sanguíneo, puede inyectar hormonas dependiendo de la concentración de glucosa en la sangre.
Los síntomas de la diabetes mellitus pueden ocurrir en una serie de otras enfermedades que no están asociadas principalmente con las funciones endocrinas del páncreas o la acción de la insulina y el glucagón (varias formas de hipercortisolismo, acromegalia).
V.B. Rosen
Naturaleza proteína-péptido. Consta de 2 PPC conectados por enlaces disulfuro.
Sintetizado en células β de los islotes de Langerhans (páncreas). Sintetizado como precursor inactivo. Se activa mediante proteólisis parcial.
Actúa a través de receptores específicos de insulina: puede modificar la actividad de la enzima por fosforilación o desfosforilación y / o inducir la transcripción y síntesis de nuevas proteínas enzimáticas.
Influencia en el metabolismo.
Carbohidrato:
ü Mayor influencia- junto con el glucagón, mantiene un nivel normal de glucosa en sangre (sangre arterial - 3,5-5,5 mM / l, sangre venosa - 6,5).
ü Activa las enzimas reguladoras de la síntesis de glucógeno (glucógeno sintasa), glucólisis (glucoquinasa, FFK, piruvato cinasa), PFP (glucosa-6F-deshidrogenasa).
Lípido:
ü Estimula la deposición de grasas (aumenta la síntesis de LP-lipasa)
ü Estimula la síntesis de grasas en el hígado y tejido adiposo
ü Favorece la síntesis de grasas a partir de carbohidratos en el tejido adiposo (activa GLUT-4)
ü Activa la síntesis de ácidos grasos (acetil-CoA-carboxilasa)
ü Activa la síntesis de colesterol (HMG reductasa).
Proteína:
ü Estimula la síntesis de proteínas (efecto anabólico)
ü Aumenta el transporte de aminoácidos a las células.
ü Fortalece la síntesis de ADN y ARN.
Estimula la síntesis de glucosa.
Con la edad, la concentración de Ca 2+ disminuye y la secreción de insulina se ve afectada.
En la sangre, la vida media es de 3-5 minutos.
Después, la acción se destruye en el hígado bajo la acción de la insulinaasa (rompe la cadena de la insulina).
Con la falta de insulina, se produce diabetes mellitus.
Diabetes - una enfermedad asociada con la falta parcial o total de insulina.
| Diabetes mellitus tipo 1 | Diabetes mellitus tipo 2 |
| IDDM (diabetes mellitus insulinodependiente) Ausencia total de síntesis y secreción de insulina en las células del páncreas. Causas: · Daño celular autoinmune (producción de anticuerpos contra las células de la glándula) · Muerte celular como resultado de infecciones virales (viruela, rubéola, sarampión). Representa el 10-30% de todos los pacientes con diabetes mellitus. Se manifiesta principalmente en niños y adolescentes. Se está desarrollando rápidamente. | NIDDM (diabetes mellitus no insulinodependiente) Interrupción parcial de la síntesis y secreción de insulina(a veces la hormona se produce en cantidades normales) Motivos: Activación alterada Transmisión alterada de la señal de la insulina a las células (trastorno del receptor) Falta de síntesis de GLUT-4 Predisposición genética Obesidad Dieta inadecuada (muchos carbohidratos) Estilo de vida sedentario Situaciones estresantes prolongadas (inhibe la adrenalina síntesis de insulina). Se desarrolla lentamente. |
Manifestaciones bioquímicas de la diabetes mellitus.
1) Hiperglucemia: se interrumpe el consumo de glucosa por los tejidos insulinodependientes (tejido adiposo, músculo). Incluso con una alta concentración de glucosa, estos tejidos se encuentran en un estado de hambre de energía.
2) Glucosuria: a una concentración en sangre> 8,9 mM / L, la glucosa aparece en la orina como un componente patológico.
3) Cetonemia: la glucosa no ingresa a los tejidos insulinodependientes, luego se activa la β-oxidación en ellos (los ácidos grasos se convierten en la principal fuente de energía). En consecuencia, se forma mucho acetil-CoA, que no tiene tiempo para ser utilizado en el TCA y va a la síntesis de cuerpos cetónicos (acetona, acetoacetato, β-hidroxibutirato).
4) Cetonuria: aparición de cuerpos cetónicos en la orina.
5) Azotemia: con la falta de insulina, aumenta el catabolismo de proteínas y aminoácidos (desaminación), se forma una gran cantidad de NH 3.
6) Azoturia: la urea se forma a partir del amoníaco, que se excreta más en la orina.
7) Poliuria: la excreción de glucosa en la orina conduce a un aumento en la excreción de agua (en la diabetes mellitus - 5-6 l / día).
8) Polidepsia: aumento de la sed.
Complicaciones de la diabetes mellitus:
· Tarde
R: Las complicaciones agudas se manifiestan en forma de coma (trastorno metabólico, pérdida del conocimiento).
Tipos de coma, que se basan en acidosis y deshidración tejidos:
I - coma cetoacidótico - aumento de la síntesis de cuerpos cetónicos y acidosis;
II - coma acidótico láctico - alteración de la circulación sanguínea, disminución de la función de la hemoglobina, que causa hipoxia. En consecuencia, el catabolismo de la glucosa se desplaza hacia la glucólisis "anaeróbica" en lactato. Se forma mucho ácido láctico, se produce acidosis;
III - coma hiperosmolar - debido a la hiperglucemia, la presión osmótica de la sangre aumenta y el agua se transfiere de las células al lecho vascular, se produce deshidratación. Como resultado, se interrumpe el intercambio de agua y electrolitos. En consecuencia, hay una disminución del flujo sanguíneo periférico (cerebro y riñón) e hipoxia.
B: Complicaciones tardías:
la principal causa es la hiperglucemia.
Como resultado, se produce una glicosilación no enzimática (espontánea) de proteínas, mientras que su función se ve afectada. Entonces hay varios "-rutas" (angio-, neuro-, neuro-, retino-).
Por ejemplo, como resultado de la glicosilación de la hemoglobina, se forma hemoglobina glicosilada ("glicada") - HbA 1 c.
Normalmente, la concentración de HbA 1 s es del 5%. Con diabetes mellitus: hasta un 50%.
Disminuye su afinidad por el oxígeno → hipoxia.
En el cristalino, la glucosa se une al cristalino, lo que aumenta la agregación de moléculas. En consecuencia, hay un enturbiamiento del cristalino que conduce a cataratas.
En la diabetes mellitus, la síntesis de colágeno se ve afectada: debido a la glicosilación, la función de las membranas basales (por ejemplo, los vasos sanguíneos) se ve afectada, por lo tanto, la permeabilidad de los vasos sanguíneos y el flujo sanguíneo (en las extremidades inferiores) se ve afectada. Esto conduce al desarrollo del síndrome del pie diabético y gangrena.
La unión de la glucosa a las apoproteínas B100 de LDL cambia su estructura, son capturadas por macrófagos como extraños, penetran en el endotelio vascular dañado, aumentando el riesgo de aterosclerosis.
Tratamiento de la diabetes mellitus:
Terapia dietética,
Terapia con insulina (inyecciones de insulina porcina, un aminoácido diferente al humano),
Tomando medicamentos hipoglucemiantes:
o derivados de sulfonilurea: estimulan la síntesis de insulina en el páncreas (maninil),
o biguanidas: ralentizan la absorción de glucosa en el intestino, mejoran el consumo de glucosa por los tejidos (activan GLUT-4).
Glucagón
Consta de 39 residuos de aminoácidos.
Se sintetiza en las células α de los islotes de Langerhans (páncreas). Actúa a través de cAMP, receptores en la superficie de la membrana.
Factor hiperglucémico (aumenta los niveles de glucosa en sangre).
Efecto sobre el metabolismo:
Carbohidrato:
Estimula la degradación del glucógeno (glucógeno fosforilasa),
· Estimula la gluconeogénesis (fructosa-1,6-bisfosfatasa);
Lípido: mejora la movilización de grasas del tejido adiposo (activa la lipasa TAG por fosforilación),
Mejora la β-oxidación de ácidos grasos (CAT-I),
· Induce la síntesis de cuerpos cetónicos en las mitocondrias.
Adrenalina
Derivado de tirosina. Catecolaminas.
Se sintetiza en la médula suprarrenal, síntesis y secreción bajo la influencia del sistema nervioso central.
Actúa a través del AMPc, los receptores se localizan en la superficie de la membrana (α- y β-adrenérgicos).
Hormona del estrés.
Aumenta la concentración de glucosa en sangre, porque activa la glucógeno fosforilasa en el hígado.
En situaciones de emergencia, activa la movilización de glucógeno en el tejido muscular con la formación de glucosa para los músculos.
Inhibe la secreción de insulina.
Cortisol
Se sintetiza a partir del colesterol por hidroxilación a través de pregnenolona y progesterona. Se sintetiza en la corteza suprarrenal.
Receptores en el citoplasma.
Efecto sobre el metabolismo:
· Estimula la gluconeogénesis (PVC-carboxilasa, PEP-carboxiquinasa). A altas concentraciones, aumenta la descomposición del glucógeno, lo que conduce a un aumento de los niveles de glucosa en sangre.
· Inhibe la síntesis de grasas en las extremidades, estimula la lipólisis, la síntesis de grasas en otras partes del cuerpo.
· En tejidos periféricos (músculos) inhibe la biosíntesis de proteínas, estimula su catabolismo a aminoácidos (por gluconeogénesis). En el hígado, estimula la síntesis de proteínas-enzimas de la gluconeogénesis.
Provoca involución del tejido linfoide, muerte de linfocitos.
Los derivados del cortisol tienen una función antiinflamatoria (inhiben la fosfolipasa A2, lo que conduce a una disminución en el nivel de prostaglandinas, mediadores inflamatorios).
Hipercortisolismo.
· Aumento de la secreción de ACTH (debido a un tumor) - Enfermedad de Itsenko-Cushing;
· Tumor de la glándula suprarrenal: síndrome de Itsenko-Cushing.
Como resultado de la activación de la gluconeogénesis, la descomposición del glucógeno, aumenta la concentración de glucosa en la sangre. Se produce diabetes esteroidea (miembros delgados, barriga grande, cara en forma de luna).
Hormonas tiroideas
T 3 y T 4 se producen en los folículos de la glándula tiroides a partir del aminoácido tirosina.
Los receptores para ellos se encuentran en el núcleo, tal vez en el citoplasma.
La síntesis depende de la ingesta de yodo de los alimentos y el agua. Para mantener la síntesis normal, se requieren aproximadamente 150 mcg de yodo por día (para mujeres embarazadas: 200 mcg).
Mecanismo de síntesis
1. La tiroglobulina se sintetiza en las células foliculares (contiene 115 residuos de tirosina).
2. Luego ingresa a la cavidad del folículo.
3. Allí, la inclusión de yodo ionizado (I - → I +) bajo la acción de la tiroperoxidasa en la tercera o tercera y quinta posición del anillo de tirosina. Monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT) formadas.
4. Luego se condensan:
MIT + DIT = T 3 (triyodotirosina)
DIT + DIT = T 4 (tetrayodotirosina)
T 3 y T 4 en la composición de tiroglobulina no tienen actividad y pueden estar en los folículos hasta la aparición del estímulo. El estímulo es TSH.
5. Bajo la acción de la TSH, se activan las enzimas (proteasas) que escinden la T 3 y la T 4 de la tiroglobulina.
6. T 3 y T 4 entran en la sangre. Allí se unen a proteínas transportadoras:
Globulina fijadora de tiroxina (básica)
· Prealbúmina fijadora de tiroxina.
El más activo es T 3, porque su afinidad por los receptores es 10 veces mayor que la de T 4.
Acción T 3, T 4
1) Afecta a las células:
§ aumenta el metabolismo energético (a excepción de las gónadas y las células cerebrales)
§ aumenta el consumo de oxígeno por las células
§ estimula la síntesis de componentes CPE
§ aumenta el número de mitocondrias
§ en altas concentraciones - un desacoplador de la fosforilación oxidativa.
2) Incrementa el metabolismo basal.
Con la falta de hormonas tiroideas en los recién nacidos, se produce cretinismo, en adultos: hipotiroidismo, mixedema (edema mucoso), porque aumenta la síntesis de GAG y ácido hialurónico, que retienen agua.
También puede experimentar: tiroiditis autoinmune. Bocio endémico. Enfermedad de Basedow.
TEMA 10
HÍGADO
La glándula más grande. Realiza muchas funciones:
ü mantenimiento de la concentración normal de glucosa en sangre debido a la síntesis y degradación del glucógeno y la gluconeogénesis
ü protector - síntesis de factores de coagulación sanguínea (I, II, V, VII, IX, X)
ü afecta el metabolismo de los lípidos: la síntesis de ácidos biliares, cuerpos cetónicos, HDL, fosfolípidos, 85% de colesterol
ü afecta el metabolismo de las proteínas: ciclo de la ornitina, neutralización de aminas biogénicas
ü participa en el metabolismo de las hormonas
ü realiza la función de desintoxicación (neutralización).
Los siguientes están sujetos a neutralización:
Xenobióticos
· Sustancias tóxicas endógenas.
Xenobióticos - Sustancias que no realizan una función energética y plástica en el organismo:
Objetos de actividad vital (transporte, industria, agricultura)
Sustancias tóxicas de perfumería, pinturas y barnices.
· Sustancias medicinales.
Neutralización puede tener lugar en 2 etapas:
1 - si la sustancia es hidrofóbica, en la primera etapa se vuelve hidrofílica (soluble en agua)
2 - conjugación - combinación de sustancias tóxicas hidrófilas con alguna otra → neutralización.
La neutralización puede limitarse a la primera etapa si durante la primera etapa la sustancia tóxica ha adquirido hidrofilicidad y se vuelve inofensiva (la segunda etapa no prosigue).
La neutralización solo en la segunda etapa ocurre si la sustancia tóxica es hidrófila (solo procede la conjugación).
1 etapa de neutralización: hidrofóbica → hidrofílica
Puede fluir a través de:
Oxidación
Recuperación
Hidrólisis (división)
· Hidroxilación - más a menudo (la formación de grupos OH en una sustancia tóxica).
Está involucrado el CPE microsómico. (CPE mitocondrial - función energética, microsomal - plástico).
Los microsomas son restos de EPR suave.
Las enzimas pueden funcionar en el CPE microsómico:
Monooxigenasas: use solo un átomo de oxígeno
· Dioxigenasas: utilizan dos átomos de oxígeno = molécula de oxígeno.
Monooxigenasa microsomal CPE
El componente principal es el citocromo P450. Tiene dos sitios de unión: uno para el átomo de oxígeno y el segundo para una sustancia hidrófoba.
El citocromo P450 tiene las siguientes propiedades:
· 
amplia especificidad de sustrato (neutraliza muchas sustancias tóxicas: barbitúricos, sustancias medicinales, alcohol, etc.);
· Inducibilidad = aumento de la síntesis cuando se consumen sustancias tóxicas ("el efecto del Rey Mitrídates", que tomó pequeñas dosis de veneno a lo largo de su vida para no ser envenenado).
Para que P450 adhiera un átomo de oxígeno y lo introduzca en una sustancia hidrófoba, debe activarse.
P450 es activado por electrones, por lo que el CPE es corto.
Componentes:
NADPH + H + - coenzima de PPP
· Enzima NADPH-dependiente-P450-reductasa - un portador intermedio; tiene 2 coenzimas FAD y FMN - comparten el flujo de H + y e -.
Mecanismo de desarme
(en el ejemplo del indol, que se forma durante la putrefacción del triptófano en el intestino).
 |
1. Dos átomos de hidrógeno (en forma de 2e - y 2H +) se mueven a la P450-rductasa dependiente de NADPH: primero a FAD, luego a FMN.
2. A partir de él, se suministran 2H + para la reducción de un átomo de oxígeno.
3.2e - adjuntar a P450, activarlo (P450 *) y, junto con los protones, pasar a la reducción de H 2 O.
4. El P450 activado une a sí mismo el segundo átomo de oxígeno a un centro activo y la sustancia hidrófoba a otro.
5. P450 * introduce oxígeno en una sustancia hidrófoba con la formación de un grupo OH.
Se forma una sustancia hidrófila pero aún tóxica.
Algunas sustancias después de la etapa 1 pueden volverse aún más tóxicas (el paracetamol puede convertirse en una sustancia tóxica que daña las células del hígado).
Etapa 2: conjugación
Hidrófilo tóxico + Otra sustancia = Emparejado, no tóxico, excretado en la bilis
Están involucradas las enzimas transferasas (clase II).
| Una sustancia que se une a un tóxico | Donante de la sustancia que se adhiere | Enzima |
 Ácido glucurónico (derivado de la glucosa) |  UDP-glucuronato | UDP-glucuronil transferasa |
| Ácido sulfurico | FAFS  3 "-fosfoadenosina-5" -fosfosulfato | Sulfo-transferasa |
| Glutatión | Glu-Cis-Gly (neutralización de formas tóxicas de oxígeno) | Glutatión transferasa |
| Grupos de acetilo | Acetil-CoA | Acetil transferasa |
| Grupos metilo | SAM (amina biogénica) | Metiltransferasa |
| Glicina | Glicina | Glicina transferasa |
Como resultado de la adición de estas sustancias, las sustancias tóxicas se vuelven inofensivas.
Por ejemplo, etapa 2 de neutralización del indol.
 |
Neutralización de bilirrubina.
La concentración normal de bilirrubina en sangre es de 8-20 μmol / l.
Es un pigmento marrón rojizo que se forma durante la descomposición de la hemoglobina.
Hay bilirrubina directa e indirecta.
Hiperbilirrubinemia: un aumento en la concentración de bilirrubina puede causar:
Aumento de la hemólisis de eritrocitos.
Disfunción del hígado
· Violación de la salida de bilis.
El hemo es un grupo protésico de hemoglobina. Los glóbulos rojos mueren y se destruyen después de 20 días. La hemoglobina liberada se destruye (en el bazo, el hígado, la médula ósea roja).
1. Bajo la acción de la hemo oxigenasa, se destruye el enlace entre 1 y 2 anillos de hemo. Se forma el pigmento verde verdoglobina.
2. El hierro se escinde espontáneamente de él (con la transferrina ingresa al hígado, donde se deposita y reutiliza) y la parte proteica (se descompone en aminoácidos, que se reutilizan). Se forma el pigmento amarillo biliverdina.
3. La biliverdina reductasa (coenzima NADPH + H + de PPP) reduce la biliverdina.
4. Se forma bilirrubina marrón rojiza. Es tóxico, insoluble, indirecto (NPBil). Ingresa al torrente sanguíneo, se combina con la albúmina (una proteína transportadora) y viaja al hígado.
5. El hígado lo capta con la ayuda de las proteínas ligandina (L) y la proteína Z (Z). Su defecto causa ictericia hereditaria: síndrome de Gilbert (Ϯ).
6. En el hígado, la bilirrubina indirecta se conjuga con 2 moléculas de ácido glucurónico bajo la acción de la UDP-glucuronil transferasa. Se forma bilirrubina soluble directa neutralizada (PrBil).
Un defecto en la UDP-glucuroniltransferasa causa el síndrome de Crigler-Najjar (ictericia hereditaria Ϯ).
7. La bilirrubina neutralizada ingresa a los intestinos.
8. Bajo la acción de las enzimas, la microflora se convierte allí en estercobilinógeno incoloro.
9. El 95% se excreta en las heces, donde se oxida en el aire, adquiriendo un color marrón, y se denomina estercobilina.
10. El 5% a través de la vena hemorroidal ingresa a los riñones y se excreta en la orina. Se oxida en el aire, se vuelve amarillo y se llama urobilinógeno.
Neutralización de bilirrubina.
Ictericia
Cuando la concentración de bilirrubina en sangre es superior a 30 mmol / l, puede depositarse en las mucosas y darles un color amarillo.
La ictericia se diagnostica por sangre, orina y heces.
Dependiendo de la causa, la ictericia es:
1. Suprahepático = hemolítico.
El motivo es el aumento de la hemólisis de los eritrocitos (con transfusión de un grupo sanguíneo incompatible o un defecto en la enzima PFP glucosa-6F-deshidrogenasa).
En consecuencia, el hígado funciona normalmente, pero no tiene tiempo para neutralizar mucha bilirrubina indirecta. Por lo tanto, la imagen de diagnóstico es la siguiente:
2. Hepático
La razón es daño hepático, disfunción, destrucción de células (cirrosis, hepatitis, alcoholismo crónico).
En consecuencia, la función hepática se ve afectada y neutraliza menos la bilirrubina indirecta. Y desde las células del hígado se destruyen, luego la bilirrubina neutralizada (directa) ingresa a la sangre.
3. Subhepático
La razón es una violación de la salida de bilis (enfermedad de cálculos biliares).
Por tanto, todo está cubierto de sangre.
4. Ictericia fisiológica de los recién nacidos
Puede ocurrir en las primeras 2 semanas.
· Mayor degradación de la hemoglobina (porque la HbF es reemplazada por la HbA);
· Falta de actividad de la enzima UDP-glucuronil transferasa.
Qué hacer:
· Introducir fenobarbital, un inductor de la síntesis de la enzima UDP-glucuronil transferasa;
· Irradiar con luz azul-verde (longitud de onda 620 nm). En estas condiciones, la bilirrubina se convierte en un fotoisómero no tóxico y se excreta.
TEMA 11
HEMOSTASIS
Hemostasia - un sistema que incluye procesos:
Detener el sangrado después de una lesión vascular traumática;
· Mantenimiento de sangre en estado líquido;
· Incluye componentes que ayudan a disolver los coágulos sanguíneos.
La hemostasia se lleva a cabo en 3 etapas:
1) plaqueta = hemostasia primaria (3-5 minutos) - estrechamiento de los vasos sanguíneos, termina con la formación de un trombo blanco;
2) hemocoagulación = hemostasia secundaria (10-30 min). Incluye 3 etapas:
a) procoagulante: activación de protrombocinasa y conversión de protrombina en trombina;
b) coagulación: la formación de un coágulo de fibrina suelto;
c) retracción: la formación de un trombo de fibrina rojo denso.
3) fibrinólisis: disolución de un trombo de fibrina rojo para restaurar la microcirculación en un vaso.
Existe un sistema sanguíneo anticoagulante, cuyo objetivo es limitar la propagación de un coágulo de sangre en el sitio del daño en el vaso.
1. Hemostasia primaria
Solo las plaquetas pueden adherirse y agregarse.
Adhesión- adherencia a los bordes de la herida. Agregación- apiñamiento alrededor de la herida.
Las plaquetas deben estar activadas.
Activación plaquetaria consiste en:
· Cambiar su forma de laminar a estrella;
· La aparición en las membranas de áreas trombogénicas (fosfolípidos de membrana cargados negativamente), sobre las que se producirá la coagulación sanguínea.
Normalmente, la sangre no se coagula, porque las plaquetas son laminares, no estrelladas y no pueden agregarse.
Los vasos sanguíneos producen prostaciclinas (derivados del ácido araquidónico), que inhiben la agregación plaquetaria y la vasoconstricción.
Hay inductores de activación primarios y secundarios para la activación:
1) Primaria -
Factor de von Willebrand
Colágeno
Trombina;
2) Secundario: producido bajo la acción de la trombina (el principal inductor de activación).
Mecanismo de activación plaquetaria
1. Cuando las plaquetas y el endotelio dañan los vasos sanguíneos, factor de von Willebrand(vw), que interactúa con los receptores plaquetarios y el colágeno de los vasos dañados, forma puentes entre ellos y promueve la adhesión (adhesión a los bordes de la herida).
Bajo la acción del factor von Willebrand, la fosfolipasa C (FLS) se activa en las plaquetas, lo que estimula la formación de IF 3, que estimula la excreción de Ca 2+ de las reservas intracelulares. El Ca 2+ se une a la calmodulina y este complejo activa la mioquinasa que, por fosforilación, activa la proteína contráctil trombostenina. Contrae y cambia la forma de la plaqueta de laminar a estrellada, lo que facilita su adhesión entre sí, es decir. agregación.
Colágeno(aparece cuando los vasos sanguíneos están dañados) interactúa con los receptores plaquetarios, activa la fosfolipasa A2, que escinde el ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana (20: 4). Bajo la acción de la ciclooxigenasa (COX), se convierte en tromboxanos, que provocan vasoconstricción y agregación plaquetaria (la agregación sigue siendo reversible, ya que al presionar los bordes de la herida se restablece el sangrado).
2. Se produce una agregación irreversible bajo la acción de la trombina que, a través del IF3, libera calcio del depósito. El calcio activa la proteína quinasa C (PCK), que activa la proteína contráctil plextrina por fosforilación. Es capaz de contraer gránulos secretores y liberar inductores secundarios de activación plaquetaria a partir de ellos. Bajo su acción, se produce vasoconstricción y agregación irreversible con la formación de un trombo plaquetario blanco. El sangrado se detiene.
Inductores secundarios de la activación plaquetaria:
ADP, Ca2 + - aumentar la agregación,
Tromboglobulina: reduce la síntesis de heparina y prostaciclinas,
Serotonina: contrae los vasos sanguíneos.
Fibronectina: une las plaquetas al colágeno de los vasos,
Trombospondina - agregación,
· Factor de Von Willebrand - agregación y adhesión.
Además, cuando se activan las plaquetas, aparecen fosfolípidos de membrana cargados negativamente en su superficie, el factor n. ° 3. Estas áreas son trombogénicas, porque se producirá coagulación de la sangre en ellos.
Si el diámetro del vaso sanguíneo es inferior a 100 micrones, la coagulación sanguínea termina en hemostasia plaquetaria.
La inhibición de la hemostasia primaria se basa en la acción de los anticoagulantes (tromboasis, aspirina: inhibe la COX → se inhibe la agregación → disminuye la formación de trombos).
La acción opuesta son los apósitos hemostáticos de colágeno, que aumentan la agregación, la constricción de los vasos sanguíneos y, por lo tanto, detienen más rápidamente el sangrado.
Si se daña un vaso más grande, comienza la etapa 2: hemocoagulación.
Se activa la trombocinasa, que convierte la protrombina en trombina. Este es un mecanismo en cascada que da como resultado la amplificación de la señal.
Es atendido por 13 factores de coagulación sanguínea... Están en forma inactiva, pero en caso de daño a los vasos, se activan mediante proteólisis parcial y se agrega "a" a su número: activados.
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Las enzimas son factores II, VII, IX, X, XI, XII.
Todas las reacciones posteriores que involucran factores de coagulación sanguínea proceden en membranas plaquetarias o células endoteliales de vasos dañados.
Complejos de membrana incluyen 4 componentes (se produce la coagulación de la sangre en ellos):
1. los propios fosfolípidos de membrana cargados negativamente;
2. Ca 2+: a través de él, las enzimas se unirán a los fosfolípidos de la membrana;
3. enzima (factores VII, IX, X, XI, XII) - se activa por proteólisis parcial, se une a las membranas a través de iones calcio con sus grupos carboxilo cargados negativamente;
Todas las enzimas tienen una carga negativa adicional (grupo carboxilo) en el ácido glutámico. Los ácidos gamma-carboxiglutámico (MHC) se forman en el hígado con la participación de la vitamina K. Las antivitaminas K (dicumarol y warfarina) evitan la carboxilación del ácido glutámico y, en consecuencia, la coagulación de la sangre.
Carboxilación de ácido glutámico.
Como resultado, se activan los complejos de membrana.
4. activador de proteínas: aumenta la acción de la enzima entre 500 y 1000 veces.
2а - Etapa procoagulante
En la primera etapa, es necesario activar la trombocinasa. Esta reacción tiene lugar en las membranas plaquetarias.
Activación de tromboquinasa
La trombocinasa es un complejo de factores:
3. enzima (factor Xa);
4. activador de proteínas (factor Va).
La activación se realiza de dos formas:
1 - procoagulante (externo) - 5-10 segundos; iniciador - factor III (tejido);
2 - contacto (interno) - 10-12 min; se activa al entrar en contacto el factor XII con el colágeno del vaso dañado. Menos común. Procede cerca de la inflamación en las paredes anormales (con aterosclerosis).
1- Vía externa - en cascada (hay un aumento en la producción de trombina).
El primer complejo iniciador de membrana aparece en las membranas de las células endoteliales vasculares dañadas:
1. 
fosfolípidos de membrana cargados negativamente;
3. enzima (factor VII);
4. activador de proteínas (factor III).
El factor III activa VII muy rápidamente.
VIIa inicia la formación de un complejo de membrana tenasa.
Complejo de membrana de Tenase:
Fosfolípidos de membrana cargados negativamente;
3. enzima (factor IX);
4. activador de proteínas (factor VIII).
En este complejo, el factor IXa activa la trombocnasa (factor X).
El factor X cataliza la transformación. pequeña la cantidad de protrombina a trombina.
La trombina, de acuerdo con el principio de retroalimentación negativa, provoca la activación de los factores V, VII, VIII en los complejos anteriores, lo que contribuye a un aumento en cascada en la activación de la trombocinasa.
Como resultado, bajo la influencia del factor X, se forma mucha trombina.
2 - Camino interior.
El factor XII, al entrar en contacto con el colágeno, se activa y se forma un coplejo de membrana que, junto con el DIU, es capaz de convertir precalicreína en calicreína. La calicreína, de acuerdo con el principio de retroalimentación negativa, activa el factor XII.
Esquema general de la etapa procoagulante:
Como resultado, la protrombina se activa mediante proteólisis parcial y se convierte en trombina:
2b - Coagulación
La conversión de fibrinógeno en fibrina por trombina.
El fibrinógeno consta de 6 PPC (2A, 2B y 2γ).
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La escisión de A cargada negativamente y finalmente contribuye a la formación del monómero de fibrina, un cambio en su conformación y la apertura de sitios para la interacción con otros monómeros.
Como resultado de su agregación, se forma un polímero de fibrina.
El coágulo de fibrina está suelto, el suero y las plaquetas están presentes en su estructura.
Bajo la influencia del factor XIII, se forman enlaces covalentes entre monómeros individuales.
2c - Retracción
Bajo la acción de la proteína contráctil trombostenina, el polímero de fibrina se comprime y se exprime el suero. Se forma un trombo de fibrina rojo. que aprieta los bordes de la herida, facilitando su sobrecrecimiento con tejido conectivo.
3. Fibrinólisis
Destrucción de un trombo rojo de fibrina.
Cuando se forma un trombo, el plasminógeno se sintetiza en el hígado, que se adhiere al trombo junto con sus activadores.
Activadores del plasminógeno:
· TAP (principal) - activador del plasminógeno tisular - sintetizado por el endotelio;
Uroquinasa: sintetizada en orina, así como en tejidos por fibroblastos y macrófagos;
· Estreptoquinasa: una enzima de los estreptococos.
Bajo la acción de la plasmina (plasminógeno activado), los filamentos de fibrina se dividen en pequeños trozos (PPC), que ingresan al torrente sanguíneo. Como resultado, el trombo se disuelve.
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La homeostasis energética proporciona los requisitos de energía de los tejidos utilizando una variedad de sustratos. Porque Los carbohidratos son la principal fuente de energía para muchos tejidos y la única para los anaeróbicos, la regulación del metabolismo de los carbohidratos es un componente importante de la homeostasis energética del cuerpo.
La regulación del metabolismo de los carbohidratos se lleva a cabo en 3 niveles:
central.
interorgan.
celular (metabólico).
1. Nivel central de regulación del metabolismo de los carbohidratos.
El nivel central de regulación se lleva a cabo con la participación del sistema neuroendocrino y regula la homeostasis de la glucosa en sangre y la intensidad del metabolismo de los carbohidratos en los tejidos. Las principales hormonas que mantienen niveles normales de glucosa en sangre de 3.3-5.5 mMol / L incluyen insulina y glucagón. El nivel de glucosa también está influenciado por las hormonas de adaptación: adrenalina, glucocorticoides y otras hormonas: tiroides, SDH, ACTH, etc.
2. Nivel de regulación entre órganos del metabolismo de los carbohidratos.
Ciclo glucosa-lactato (ciclo del sarampión) Ciclo glucosa-alanina
Ciclo glucosa-lactato no requiere oxígeno, siempre funciona, proporciona: 1) aprovechamiento del lactato formado en condiciones anaeróbicas (músculos esqueléticos, eritrocitos), que previene la acidosis láctica; 2) síntesis de glucosa (hígado).
Ciclo de glucosa-alanina funciones en los músculos durante el ayuno. En caso de deficiencia de glucosa, el ATP se sintetiza debido a la descomposición de las proteínas y el catabolismo de los aminoácidos en condiciones aeróbicas, mientras que el ciclo glucosa-alanina proporciona: 1) la eliminación de nitrógeno de los músculos de forma no tóxica; 2) síntesis de glucosa (hígado).
3. Nivel celular (metabólico) de regulación del metabolismo de los carbohidratos
El nivel metabólico de regulación del metabolismo de los carbohidratos se lleva a cabo con la participación de metabolitos y mantiene la homeostasis de los carbohidratos dentro de la célula. Un exceso de sustratos estimula su uso y los productos inhiben su formación. Por ejemplo, el exceso de glucosa estimula la glucogénesis, la lipogénesis y la síntesis de aminoácidos, la deficiencia de glucosa estimula la gluconeogénesis. La deficiencia de ATP estimula el catabolismo de la glucosa, mientras que un exceso lo inhibe.
IV... Facultad Pedagógica... Características de edad de PFS y GNG, significado.
Conferencia No. 10 Tema: La estructura y metabolismo de la insulina, sus receptores, transporte de glucosa. Mecanismo de acción y efectos metabólicos de la insulina.
Hormonas pancreáticas
El páncreas realiza dos funciones importantes en el cuerpo: exocrina y endocrina. La función exocrina la realiza la parte acinar del páncreas, sintetiza y secreta jugo pancreático. La función endocrina es realizada por las células del aparato de los islotes del páncreas, que secretan hormonas peptídicas involucradas en la regulación de muchos procesos en el cuerpo. 1-2 millones de islotes de Langerhans constituyen el 1-2% de la masa del páncreas .
En la parte de los islotes del páncreas, se secretan 4 tipos de células que secretan diferentes hormonas: las células A- (o α-) (25%) secretan glucagón, las células B- (o β-) (70%) - insulina, D - (o δ-) celdas (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
Estructura de la insulina
La insulina es un polipéptido de dos cadenas. La cadena A contiene 21 residuos de aminoácidos, la cadena B - 30 residuos de aminoácidos. En la insulina, hay 3 puentes disulfuro, 2 conectan la cadena A y B, 1 conecta los residuos 6 y 11 de la cadena A.
La insulina puede existir en forma de: monómero, dímero y hexámero. La estructura hexámera de la insulina se estabiliza mediante iones de zinc, que se une a los residuos de His en la posición 10 de la cadena B de las 6 subunidades.
Las insulina de algunos animales tienen una similitud significativa en la estructura primaria con la insulina humana. La insulina bovina se diferencia de la insulina humana en 3 aminoácidos, mientras que la insulina porcina se diferencia solo en 1 aminoácido ( ala en vez de tre en el extremo C de la cadena B).
En muchas posiciones A y B de la cadena, hay sustituciones que no afectan la actividad biológica de la hormona. En las posiciones de los enlaces disulfuro, los residuos de aminoácidos hidrófobos en las regiones C-terminales de la cadena B y los residuos C- y N-terminales de la cadena A, las sustituciones son muy raras, porque estos sitios proporcionan la formación del centro activo de insulina.
Biosíntesis de insulina incluye la formación de dos precursores inactivos, preproinsulina y proinsulina, que, como resultado de la proteólisis secuencial, se convierten en una hormona activa.
1. La preproinsulina (L-B-C-A, 110 aminoácidos) se sintetiza en los ribosomas del RE; su biosíntesis comienza con la formación de un péptido señal hidrofóbico L (24 aminoácidos), que dirige la cadena en crecimiento hacia la luz del RE.
2. En la luz del RE, la preproinsulina se convierte en proinsulina cuando el péptido señal es escindido por la endopeptidasa I. Las cisteínas en la proinsulina se oxidan con la formación de 3 puentes disulfuro, la proinsulina se vuelve "compleja", tiene un 5% de actividad de la insulina.
3. La proinsulina "compleja" (B-C-A, 86 aminoácidos) ingresa al aparato de Golgi, donde se escinde bajo la acción de la endopeptidasa II para formar insulina (B-A, 51 aminoácidos) y péptido C (31 aminoácidos).
4. La insulina y el péptido C se incorporan a los gránulos secretores, donde la insulina se combina con el zinc para formar dímeros y hexámeros. En el gránulo secretor, el contenido de insulina y péptido C es 94%, proinsulina, intermedios y zinc - 6%.
5. Los gránulos maduros se fusionan con la membrana plasmática, y la insulina y el péptido C entran en el líquido extracelular y luego en la sangre. En la sangre, los oligómeros de insulina se descomponen. Durante el día, se secretan entre 40 y 50 unidades en la sangre. insulina, esto es el 20% de su suministro total en el páncreas. La secreción de insulina es un proceso dependiente de la energía que ocurre con la participación del sistema microtubular-velloso.
Esquema de biosíntesis de insulina en células β de los islotes de Langerhans
EPR - retículo endoplásmico. 1 - formación de un péptido señal; 2 - síntesis de preproinsulina; 3 - escisión del péptido señal; 4 - transporte de proinsulina al aparato de Golgi; 5 - conversión de proinsulina en insulina y péptido C e incorporación de insulina y péptido C en gránulos secretores; 6 - secreción de insulina y péptido C.
El gen de la insulina se encuentra en el cromosoma 11. Se han identificado 3 mutaciones de este gen, los portadores tienen baja actividad insulínica, hiperinsulinemia y no tienen resistencia a la insulina.
Regulación de la síntesis y secreción de insulina.
La síntesis de insulina es inducida por la secreción de glucosa e insulina. Reprime la secreción de ácidos grasos.
La secreción de insulina es estimulada por: 1. glucosa (regulador principal), aminoácidos (especialmente leu y arg); 2.Hormonas gastrointestinales (agonistas β-adrenérgicos, vía cAMP): ISU , secretina, colecistoquinina, gastrina, enteroglucagón; 3. altas concentraciones a largo plazo de STH, cortisol, estrógenos, progestágenos, lactógeno placentario, TSH, ACTH; 4. glucagón; 5. un aumento de K + o Ca 2+ en la sangre; 6. medicamentos, derivados de sulfonilurea (glibenclamida).
Bajo la influencia de la somatostatina, la secreción de insulina disminuye. Las células β también están influenciadas por el sistema nervioso autónomo. La parte parasimpática (terminaciones colinérgicas del nervio vago) estimula la liberación de insulina. La parte simpática (adrenalina a través de receptores adrenérgicos α 2) suprime la liberación de insulina.
La secreción de insulina se lleva a cabo con la participación de varios sistemas, en los que el Ca 2+ y el cAMP juegan el papel principal.
Admisión California 2+ en el citoplasma está controlado por varios mecanismos:
una). Con un aumento en la concentración de glucosa en la sangre por encima de 6-9 mmol / l, con la participación de GLUT-1 y GLUT-2, ingresa a las células β y es fosforilada por la glucoquinasa. Además, la concentración de glucosa-6ph en la célula es directamente proporcional a la concentración de glucosa en la sangre. La glucosa-6f se oxida para formar ATP. El ATP también se forma durante la oxidación de aminoácidos y ácidos grasos. Cuanta más glucosa, aminoácidos y ácidos grasos haya en la célula β, más ATP se formará. El ATP inhibe los canales de potasio dependientes de ATP en la membrana, el potasio se acumula en el citoplasma y provoca la despolarización de la membrana celular, lo que estimula la apertura de los canales de Ca 2+ dependientes de voltaje y la entrada de Ca 2+ en el citoplasma.
2). Las hormonas que activan el sistema de trifosfato de inositol (TSH) liberan Ca 2+ de las mitocondrias y el RE.
acampar formado a partir de ATP con la participación de AC, que es activado por las hormonas del tracto gastrointestinal, TSH, ACTH, glucagón y complejo Ca 2+ -calmodulina.
AMPc y Ca 2+ estimulan la polimerización de subunidades en microtúbulos (microtúbulos). El efecto del AMPc sobre el sistema microtubular está mediado por la fosforilación del PA A de las proteínas microtubulares. Los microtúbulos son capaces de contraerse y relajarse, moviendo los gránulos hacia la membrana plasmática, permitiendo la exocitosis.
La secreción de insulina en respuesta a la estimulación de la glucosa es una reacción de dos fases, que consiste en una etapa de liberación rápida y temprana de insulina, llamada primera fase de secreción (comienza después de 1 minuto, dura 5-10 minutos), y la segunda fase (su duración es de hasta 25-30 minutos) ...
Transporte de insulina. La insulina es soluble en agua y no tiene proteína transportadora plasmática. La T 1/2 de la insulina en el plasma sanguíneo es de 3 a 10 minutos, el péptido C: aproximadamente 30 minutos, la proinsulina de 20 a 23 minutos.
Desglose de la insulina ocurre bajo la acción de proteinasa insulinodependiente y glutatión-insulina-transhidrogenasa en los tejidos diana: principalmente en el hígado (aproximadamente el 50% de la insulina se destruye en 1 paso por el hígado), en menor medida en los riñones y la placenta.
Los principales recursos energéticos de un organismo vivo, carbohidratos y grasas, tienen un alto aporte de energía potencial, fácilmente extraída de ellos en las células mediante transformaciones enzimáticas catabólicas. La energía liberada en el proceso de oxidación biológica de los productos del metabolismo de los carbohidratos y grasas, así como la glucólisis, se convierte en gran medida en la energía química de los enlaces fosfato del ATP sintetizado. La energía química de los enlaces de alta energía acumulada en el ATP, a su vez, se gasta en varios tipos de trabajo celular: la creación y mantenimiento de gradientes electroquímicos, la contracción muscular, los procesos secretorios y algunos de transporte, la biosíntesis de proteínas, ácidos grasos, etc. Además de la función de "combustible", los carbohidratos y las grasas, junto con las proteínas, desempeñan el papel de importantes proveedores de materiales plásticos de construcción incluidos en las estructuras básicas de la célula: ácidos nucleicos, proteínas simples, glicoproteínas, varios lípidos, etc. El ATP, sintetizado debido a la descomposición de carbohidratos y grasas, no solo proporciona a las células la energía necesaria para el trabajo, sino que también es una fuente de formación de AMPc, y también participa en la regulación de la actividad de muchas enzimas, el estado de las proteínas estructurales. , asegurando su fosforilación.
Los sustratos de carbohidratos y lípidos que son utilizados directamente por las células son los monosacáridos (principalmente glucosa) y los ácidos grasos no esterificados (NEFA), así como los cuerpos cetónicos en algunos tejidos. Sus fuentes son productos alimenticios absorbidos por el intestino, lípidos depositados en los órganos en forma de glucógeno y en forma de grasas neutras, así como precursores no carbohidratos, principalmente aminoácidos y glicerol, que forman carbohidratos (gluconeogénesis). Los órganos de depósito en los vertebrados incluyen el hígado y el tejido adiposo (adiposo), y los órganos de gluconeogénesis son el hígado y los riñones. En los insectos, el órgano de depósito es el cuerpo graso. Además, algunos productos de repuesto o de otro tipo almacenados o producidos en una celda de trabajo también pueden ser fuentes de glucosa y NEFA. Varias vías y etapas del metabolismo de los carbohidratos y las grasas están interconectadas por numerosas influencias mutuas. La dirección y la intensidad de estos procesos metabólicos dependen de una serie de factores externos e internos. Estos incluyen, en particular, la cantidad y calidad de los alimentos consumidos y los ritmos de su entrada en el cuerpo, el nivel de actividad muscular y nerviosa, etc.
El organismo animal se adapta a la naturaleza de la dieta, a la carga nerviosa o muscular con la ayuda de un complejo conjunto de mecanismos de coordinación. Así, el control del curso de diversas reacciones del metabolismo de carbohidratos y lípidos se lleva a cabo a nivel celular por las concentraciones de los correspondientes sustratos y enzimas, así como el grado de acumulación de los productos de una determinada reacción. Estos mecanismos de control son mecanismos de autorregulación y se implementan tanto en organismos unicelulares como multicelulares. En este último, la regulación de la utilización de carbohidratos y grasas puede ocurrir a nivel de interacciones intercelulares. En particular, ambos tipos de metabolismo se controlan recíprocamente: los NEFA en los músculos inhiben la degradación de la glucosa, mientras que los productos de la degradación de la glucosa en el tejido adiposo inhiben la formación de NEFA. En los animales más altamente organizados, aparece un mecanismo intercelular especial de regulación del metabolismo intersticial, determinado por la aparición en el proceso de evolución del sistema endocrino, que es de suma importancia en el control de los procesos metabólicos de todo el organismo.
Entre las hormonas involucradas en la regulación del metabolismo de grasas y carbohidratos en los vertebrados, el lugar central lo ocupan las siguientes: hormonas del tracto gastrointestinal, que controlan la digestión de los alimentos y la absorción de los productos digestivos en la sangre; reguladores específicos de insulina y glucagón del metabolismo intersticial de carbohidratos y lípidos; STH y "somatomedinas" funcionalmente relacionadas y SIF, glucorticoides, ACTH y adrenalina son factores de adaptación inespecífica. Cabe señalar que muchas de estas hormonas también participan directamente en la regulación del metabolismo de las proteínas (véase el capítulo 9). La velocidad de secreción de estas hormonas y la realización de sus efectos sobre los tejidos están interrelacionados.
No podemos detenernos específicamente en el funcionamiento de los factores hormonales del tracto gastrointestinal, secretados durante la fase neuro-humoral de secreción. Sus principales efectos son bien conocidos por el curso de la fisiología general de humanos y animales y, además, ya se han mencionado con suficiente detalle en el cap. 3. Detengámonos con más detalle en la regulación endocrina del metabolismo intersticial de carbohidratos y grasas.
Hormonas y regulación del metabolismo intersticial de carbohidratos. Un indicador integral del equilibrio del metabolismo de los carbohidratos en el organismo de los vertebrados es la concentración de glucosa en la sangre. Este indicador es estable y en mamíferos es aproximadamente 100 mg% (5 mmol / l). Sus desviaciones normalmente no superan el ± 30%. El nivel de glucosa en sangre depende, por un lado, de la afluencia del monosacárido a la sangre, principalmente desde el intestino, hígado y riñones, y, por otro lado, de su salida a los tejidos de trabajo y de depósito (fig. .2).
La entrada de glucosa desde el hígado y los riñones está determinada por la relación de las actividades de las reacciones de glucógeno fosforilasa y glucógeno sintetasa en el hígado, la relación entre la intensidad de la degradación de la glucosa y la intensidad de la gluconeogénesis en el hígado y parcialmente en el riñón. . La liberación de glucosa a la sangre se correlaciona directamente con los niveles de la reacción de fosforilasa y los procesos de gluconeogénesis. La salida de glucosa de la sangre al tejido es directamente proporcional a la velocidad de su transporte a las células musculares, adiposas y linfoides, cuyas membranas crean una barrera para la penetración de glucosa en ellas (recuerde que las membranas del hígado, las células del cerebro y del riñón son fácilmente permeables al monosacárido); la utilización metabólica de la glucosa, que a su vez depende de la permeabilidad de la membrana y de la actividad de las enzimas clave de su descomposición; la conversión de glucosa en glucógeno en las células del hígado (Levin et al., 1955; Newsholm, Randle, 1964; Foa, 1972). Todos estos procesos asociados con el transporte y metabolismo de la glucosa están controlados directamente por un complejo de factores hormonales.
Figura 2. Formas de mantener un equilibrio dinámico de glucosa en la sangre Las membranas de las células musculares y adiposas tienen una "barrera" para el transporte de glucosa; Gl-b-f: glucosa-b-fosfato.
Los reguladores hormonales del metabolismo de los carbohidratos por su efecto sobre la dirección general del metabolismo y el nivel de glucemia se pueden dividir condicionalmente en dos tipos. El primer tipo de hormonas estimula la utilización de glucosa por los tejidos y su deposición en forma de glucógeno, pero inhibe la gluconeogénesis y, por tanto, provoca una disminución de la concentración de glucosa en sangre. La insulina es una hormona de este tipo de acción. El segundo tipo de hormonas estimula la degradación del glucógeno y la gluconeogénesis y, por tanto, provoca un aumento de los niveles de glucosa en sangre. Este tipo de hormona incluye glucagón (además de secretina y VIP) y adrenalina. Las hormonas del tercer tipo estimulan la gluconeogénesis en el hígado, inhiben la utilización de glucosa por varias células y, aunque aumentan la formación de glucógeno por los hepatocitos, como resultado del predominio de los dos primeros efectos, por regla general, también aumentan el nivel de glucosa en sangre. Las hormonas de este tipo incluyen glucocorticoides y STH - "somatomedinas". Al mismo tiempo, al tener un efecto unidireccional sobre los procesos de gluconeogénesis, síntesis de glucógeno y glucólisis, los glucocorticoides y STH, las "somatomedinas" afectan de manera diferente la permeabilidad de las membranas de las células musculares y del tejido adiposo a la glucosa.
Por la dirección de acción sobre la concentración de glucosa en la sangre, la insulina es una hormona hipoglucémica (la hormona "reposo y saciedad"), mientras que las hormonas del segundo y tercer tipo son hiperglucémicas (hormonas "estrés e inanición") (Fig. 3).
Fig 3. Regulación hormonal de la homeostasis de carbohidratos: las flechas sólidas indican la estimulación del efecto, las flechas punteadas indican inhibición.
La insulina se puede llamar una hormona para la absorción y el almacenamiento de carbohidratos. Una de las razones del aumento de la utilización de glucosa en los tejidos es la estimulación de la glucólisis. Se lleva a cabo, posiblemente, al nivel de activación de las enzimas de glucólisis clave de la hexoquinasa, especialmente una de sus cuatro isoformas conocidas: hexoquinasa II y glucoquinasa (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Aparentemente, la aceleración de la vía de las pentosas fosfato en la etapa de la reacción glucosa-6-fosfato deshidrogenasa también juega un cierto papel en la estimulación del catabolismo de la glucosa por la insulina (Leites y Lapteva, 1967). Se cree que la inducción hormonal de la enzima hepática específica glucoquinasa, que fosforila selectivamente la glucosa a concentraciones elevadas de glucosa, juega un papel importante en la estimulación de la captación de glucosa por el hígado durante la hiperglucemia alimentaria bajo la influencia de la insulina.
La razón principal de la estimulación de la utilización de glucosa por las células musculares y grasas es principalmente un aumento selectivo de la permeabilidad de las membranas celulares al monosacárido (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). De esta manera, se logra un aumento en la concentración de sustratos para la reacción de la hexoquinasa y la ruta de las pentosas fosfato.
El aumento de la glucólisis bajo la influencia de la insulina en los músculos esqueléticos y el miocardio juega un papel fundamental en la acumulación de ATP y asegura la eficiencia de las células musculares. En el hígado, el aumento de la glucólisis es aparentemente importante no tanto para aumentar la incorporación de piruvato en el sistema respiratorio tisular como para la acumulación de acetil-CoA y malonil-CoA como precursores para la formación de ácidos grasos poliatómicos y, en consecuencia, tri- glicéridos (Newsholm, Start, 1973). El glicerofosfato formado durante la glucólisis también participa en la síntesis de grasa neutra. Además, en el hígado, y especialmente en el tejido adiposo, la estimulación de la reacción glucosa-β-fosfato deshidrogenasa por la hormona, que conduce a la formación de NADPH, un cofactor reductor necesario para la biosíntesis de ácidos grasos y glicerofosfato, juega un papel importante. papel importante en el aumento del nivel de lipogénesis de la glucosa. Además, en los mamíferos, solo el 3-5% de la glucosa absorbida se convierte en glucógeno hepático y más del 30% se acumula en forma de grasa depositada en los órganos depositantes.
Por tanto, la dirección principal de la acción de la insulina sobre la glucólisis y la vía de las pentosas fosfato en el hígado y especialmente en el tejido adiposo se reduce para asegurar la formación de triglicéridos. En los mamíferos y las aves en los adipocitos, y en los vertebrados inferiores en los hepatocitos, la glucosa es una de las principales fuentes de triglicéridos depositados. En estos casos, el significado fisiológico de la estimulación hormonal de la utilización de carbohidratos se reduce en gran medida a la estimulación de la deposición de lípidos. Al mismo tiempo, la insulina afecta directamente la síntesis de glucógeno, una forma depositada de carbohidratos, no solo en el hígado, sino también en los músculos, los riñones y posiblemente el tejido adiposo.
En cuanto a su efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos, la adrenalina se acerca al glucagón, ya que el mecanismo de mediación de sus efectos es el complejo de adenilato ciclasa (Robison et al., 1971). La adrenalina, como el glucagón, mejora la degradación del glucógeno y los procesos de gluconeogénesis. En concentraciones fisiológicas, el glucagón es absorbido predominantemente por el hígado y el tejido adiposo, y la adrenalina, por los músculos (principalmente el miocardio) y el tejido adiposo. Por tanto, para el glucagón, en mayor medida, y para la adrenalina, en menor medida, es característica la estimulación retardada de los procesos gluconeogenéticos. Sin embargo, para la adrenalina, en mucha mayor medida que para el glucagón, es típico un aumento de la glucogenólisis y, aparentemente, como resultado de esto, la glucólisis y la respiración en los músculos. En términos no de mecanismos, sino de un efecto general sobre los procesos glucolíticos en las células musculares, la adrenalina es en parte un sinergista de la insulina, no del glucagón. Aparentemente, la insulina y el glucagón son hormonas más nutricionales y la adrenalina es una hormona del estrés.
Actualmente, se han establecido una serie de mecanismos bioquímicos que subyacen a la acción de las hormonas sobre el metabolismo de los lípidos.
Se sabe que el estrés emocional negativo prolongado, acompañado de un aumento en la liberación de catecolaminas al torrente sanguíneo, puede provocar una pérdida de peso significativa. Es pertinente recordar que el tejido adiposo está abundantemente inervado por fibras del sistema nervioso simpático, la excitación de estas fibras va acompañada de la liberación de noradrenalina directamente al tejido adiposo. La epinefrina y la norepinefrina aumentan la tasa de lipólisis en el tejido adiposo; como resultado, aumenta la movilización de ácidos grasos de los depósitos de grasa y aumenta el contenido de ácidos grasos no esterificados en el plasma sanguíneo. Como se señaló, las lipasas tisulares (triglicérido lipasa) existen en dos formas interconvertibles, una de las cuales está fosforilada y catalíticamente activa, y la otra no está fosforilada e inactiva. La epinefrina estimula la síntesis de AMPc a través de la adenilato ciclasa. A su vez, el cAMP activa la proteína quinasa correspondiente, que promueve la fosforilación de la lipasa, es decir la formación de su forma activa. Cabe señalar que el efecto del glucagón sobre el sistema lipolítico es similar al de las catecolaminas.
No hay duda de que el secreto de la glándula pituitaria anterior, en particular la hormona del crecimiento, afecta el metabolismo de los lípidos. La hipofunción de la glándula conduce a la deposición de grasa en el cuerpo, se produce obesidad pituitaria. Por el contrario, el aumento de la producción de STH estimula la lipólisis y aumenta el contenido de ácidos grasos en el plasma sanguíneo. Se ha demostrado que la estimulación de la lipólisis de STH está bloqueada por inhibidores de la síntesis de ARNm. Además, se sabe que el efecto de STH sobre la lipólisis se caracteriza por la presencia de una fase de retraso que dura aproximadamente 1 hora, mientras que la adrenalina estimula la lipólisis casi instantáneamente. En otras palabras, se puede considerar que el efecto principal de estos dos tipos de hormonas sobre la lipólisis se manifiesta de diferentes formas. La epinefrina estimula la actividad de la adenilato ciclasa y la STH induce la síntesis de esta enzima. Aún se desconoce el mecanismo específico por el cual STH aumenta selectivamente la síntesis de adenilato ciclasa.
La insulina tiene el efecto opuesto de la adrenalina y el glucagón sobre la lipólisis y la movilización de ácidos grasos. Recientemente, se ha demostrado que la insulina estimula la actividad de la fosfodiesterasa en el tejido adiposo. La fosfodiesterasa juega un papel importante en el mantenimiento de un nivel constante de AMPc en los tejidos; por lo tanto, un aumento de insulina debería aumentar la actividad de la fosfodiesterasa, lo que a su vez conduce a una disminución en la concentración de AMPc en la célula y, en consecuencia, a la formación de una forma activa de lipasa.
Sin duda, otras hormonas, en particular la tiroxina, las hormonas sexuales, también afectan el metabolismo de los lípidos. Por ejemplo, se sabe que la eliminación de las gónadas (castración) provoca un depósito excesivo de grasa en los animales. Sin embargo, la información de que disponemos aún no da motivos para hablar con seguridad sobre el mecanismo específico de su acción sobre el metabolismo de los lípidos.
En la regulación hormonal del metabolismo de las proteínas, las hormonas tiroideas, tiroxina (T3), mejoran la síntesis de proteínas; Por el contrario, las altas concentraciones de T3 inhiben la síntesis de proteínas; La hormona del crecimiento, la insulina, la testosterona y el estrógeno aumentan la degradación de las proteínas, especialmente en los tejidos musculares y linfoides, pero estimulan la síntesis de proteínas en el hígado.
La regulación del metabolismo del agua y la sal se produce por la vía neurohormonal. Cuando la concentración osmótica de la sangre cambia, se excitan formaciones sensibles especiales (osmorreceptores), cuya información se transmite al centro, el sistema nervioso, y de éste al lóbulo posterior de la glándula pituitaria. Con un aumento en la concentración osmótica de la sangre, aumenta la liberación de hormona antidiurética, lo que reduce la excreción de agua en la orina; con un exceso de agua en el cuerpo, la secreción de esta hormona disminuye y aumenta su excreción por los riñones. La constancia del volumen de fluidos corporales está asegurada por un sistema de regulación especial, cuyos receptores responden a cambios en el suministro de sangre de grandes vasos, cavidades cardíacas, etc .; como resultado, la secreción de hormonas se estimula de forma refleja, bajo la influencia de la cual los riñones cambian la excreción de agua y sales de sodio del cuerpo. Las hormonas más importantes en la regulación del intercambio de agua son vasopresina y glucocorticoides, sodio-aldosterona y angiotensina, calcio-hormona paratiroidea y calcitonina.